良い薬ガイド

はじめに

我々は住むことができる幸せにした後まで？ 多分。 内の1つの関心遺伝的に事前にプログラムでスケッチ崇高の状態快楽の強制は、 1がそれらを楽しむために前後になる見込みがないことが知識で鍛えている。 それはすべて非常によく私たちの言われだ子孫は魔法のようなひらめきのように自分たちの生活のあらゆる瞬間を経験するでしょう。 感情的なプリミティブと、現時点で私たちの愛する人のために、人生の瞬間のほとんどが持っていない種類のものを 。 来るべき世紀に、私たちの感情的な幸福は確かに人間のレガシー人間の頭脳でも沈思黙考できるものを上回る可能性があります。 今、しかし、将来のポストダーウィン時代の楽園·エンジニアリングは、非常に長い道のりをオフに見えるかもしれません。 主流社会は、今日は必死に持って後進のメンタルヘルスの概念を。

体験する生の生物学的能力との間に強い因果関係が明らかにそこの幸福と自分の人生は価値があると感じられている範囲は。 気高い哲学論文の優位性が複雑に混同してはいけない快楽の痛みの軸。 したがって、生命の濃縮つの非常に実用的な方法は、化学的に工学の分野で構成されて幸せここに·アンド·現在のすべてのための脳。 まだどのように行われ、この最善のことができますか？

私たちの作り付けの破壊しない任意の戦略快楽トレッドミル抑制のフィードバック·メカニズムをで中枢神経系は失敗します。 政治的、社会経済改革が最高の状態で足の不自由なその場しのぎを提供します。 科学的な博物学者、 すべてのルートに幸福が最終的に生物学である必要があります- "文化"と"トークセラピー"は似てneurochemically精神上の任意の効果を発揮するためにエンコードする必要があります。 これらのルートの一部が幸福に伝統的な環境の回り道を含んでいます。 彼らはここに取り組むにはあまりにも、技術的多様性と無益である。 私たちの生活の質が長期的に大幅に強化する場合は、その遺伝的素因のセット·ポイント私たちの感情的なサーモスタットのは、する必要があります再キャリブレーション 。 倦怠感に苦しんでノルム一般的に適応人類の祖先の環境では、廃棄しなければなりません。 まで、我々は待つようにしながら生殖系列メンタル超健康を促進するための遺伝子療法が標準になることができ、それがサピエンス 21世紀初頭のホモが持続できるか普通の代わりに考慮する価値が最大限に依存する唯一の現代の薬理学と幸福感情。 劣らず重要なことは、連続して"滞在組み合わせることができる方法であるだけでなくより良い社会との感覚を保持した " 倫理的な責任を他の人々と生命体 ？

解凍信頼性の高いこのトピックの詳細については、信徒と同様に専門家のために非常に困難です。 素人には、大きく傾斜したプロパガンダを与えられる可能性が高くなります。 ありのままの事実は、彼のおそらく無学と機能的に小柄な脳を混乱させるかもしれません。 キャリアの科学者が、その一方で、別の問題で悩まれています。 行うための資金、研究室、原料、雑誌出版、プロの昇任、ライセンスへのアクセスを実験的試験とその結果を提供する研究上のすべての依存しているpaymastersが聞きたいです。 知的財産への阻害要因の整合性はほとんど大きくなることができなかった、と彼らはそのように包まれている評判の変装の方法で。 イラスト 、それは1つのこじつけ熟考する価値があるシナリオを 。 自身が文献に記載されて見つける-かつて住んでそれを試してみました（implausibly!）左誰か幸せに、絶えず後は、薬物-どのように永遠の幸福、薬はのでしょうか？

"物質 Xは、 神経伝達物質システム y への深刻な、不可逆的な構造上の損傷を誘発する。 その後遺症は、気分一致する認知妄想、治療抵抗性の陶酔と、有毒な感情精神病が含まれています。 "

Eeek！ 言うまでもなく、全く責任ある大人は、この説明の下に強力な神経毒の周り混乱しないだろう。

いくつかの優れた研究者は、ルールでゲームをプレイ。 彼らは彼ら自身に彼らの異端の意見を保持します。 その他は、このような見つける認知的不協和は、あまりにも不快。 彼らは徐々に期待される歪んだ科学的散文の清教徒的な役割と傾向を内在化。 [拷問、非人間に対し、実験動物 、例えば、おっとり"使用"と"犠牲"を取得、特定の社会的タブーの薬は常に"薬物乱用"による"虐待"を取得]一方、最も独創的で生産的ないくつかの精神薬理学の分野での心-事前著しくアレクサンダーシュルギンは -既に沈黙されています。 多くのキャリアは、知的に、出生時に首を絞めたり、専門的に忘却されています。 情報の井戸を汚染の危険性は、どのような動機のために、簡単です。 若者は、彼らが上の、またはだまし嘘されています発見した場合大麻例えば、彼らは許される程度に彼らが嘘をついた、またはその他の危険性以上のだまされたと仮定します不法入国者も。 これは、穏やかにそれを置くために、非常に軽率であろう。

最近、インターネットが日常の公式誤報に対抗するために新鮮なアイデアの手に負えない洪水潮を提供します。 オンライン文献の一部は、インスタンスのためにErowid 、最初のレートです。 その最高の状態で、 ウィキペディアは恥に印刷物を置きます。 残念ながら、Web上で公開する物質の多くは、それが補完する専門誌以外のコンテンツやスタイルで多くの目的ではありません。 メディカルライターかもしれ 、未確認の利害の対立と出版バイアスは "査読"の学術誌への風土病であり、しかし、方法論的な厳密さはあまりにも科学的なカウンターカルチャーに不足している。 ノイズをかき消すためにフィルタリングや品質管理のいずれかの独自のシステムを考案することである挑戦的な人のためのタスク。

行き詰まり

One見事に無能な幸福の寿命へのルートは、次のような持続不可能な精神刺激薬服用が含まれコカインやアンフェタミンを 。 短期的には、交感神経系のそれらの活性化は、気分、意欲とエネルギーを高める傾向にある。 ユーザーは、たくさん話をする傾向があります。 自信が強化されます：これらは "パワー薬"です。 体力と知力が可変増加している。 の再取り込みコカインブロックニューロンに対し、 カテコールアミン神経伝達物質のノルアドレナリンとドーパミン 、アンフェタミンは、はるかに大きな程度にそのシナプスのリリースをトリガします。 アンフェタミンが粗い感じ、長く続くとコストが少ない。

いずれの場合も、国家が全体主義スタイルのマインドコントロールへの市民を施すことを前提としているリアン憤りは、ほとんどの目的のために、これらは有用な薬剤ではないという事実を覆い隠すべきではありません。 中枢神経系は相互に抑制するフィードバック機構のウェブをサポートしているためです。 の短期的な増加に応じて気分媒介シナプス、遺伝子や神経受容体のモノアミン再調節する 。 したがって、最高の状態では、実際の長期的な利点は、そのような化合物の使用から派生されていません。 コカインやアンフェタミンどちらもヘドニックトレッドミルを騙し、私たちは本当に幸せを維持するために必要な細胞内シグナル伝達カスケードの持続的な活性化をもたらします。

一部の人々が深刻な害がなく年間さりげなく精神刺激薬を飲み続ける。 まだ有害な物理的、心理的、社会的の潜在的なリスク悪い効果が高いです。 を超えて、その使用ナルコレプシーかもしれないとADHDは最高のお勧めしません。

"うつ" オピオイドは多少ある良性 。 彼らは効果的な鎮痛剤です。 オピオイドも非常にすることができ楽しい 。 古典古代においては、アリストテレス-確かに、必ずしも医学的事項に関する健全な権威-感情として分類された痛みは、アヘンであった伝統的なメランコリーうつ病の治療薬、その効果は間違いなくに優れているプロザックの比較対照臨床試験が欠けているものの、。 "動物モデル"では、オピオイドは、 逆に 、落ち込んで行動を無力を学んだと内分泌臨床的うつ病に関連付けられた応答を。 これとは対照的に、のようなオピオイド拮抗薬ナロキソンは 、それらを悪化させる。 問題をさらに混乱させるために、うつ病からの患者は、通常、痛みに感度の向上を共有し、近代的な" 抗うつ薬は "自体が"物理"として作用することができる鎮痛剤 。 逆に、 μ -オピオイド受容体アゴニストは、両方の痛みを緩和卓越したと幸福感情の臨時を提供する;とデルタオピオイドアゴニストとエンケファリナーゼの阻害剤は抗うつ剤として機能することができます。 明らかにあり親密な "物理"と"感情"痛みの間のリンクが。 二元論形而上学の反抗では、オピオイドの両方を追放が得意になる傾向があります。

現代の医学的正統性は、オピオイドの"有害な副作用"として薬剤誘発性の至福を分類して鎮痛薬 -も末期に。 まだ我々はすべて私たちのネイティブ持つことに行うことができエンドルフィンシステムが豊か。 その後、この世紀以降は、カスタマイズされた部位選択今日のオピオイド薬への後継者が感情的な超健康を促進する上で重要な役割を果たす可能性があります。 例えば、近年で最もエキサイティングな研究の進展の一つの合成されているJDTic 。 JDTic持続的な抗不安と発揮気分を明るくする効果が：それは、最初の経口投与可能な選択的なκオピオイド拮抗薬である。 カッパは、その内因性リガンドである"醜い"オピオイド受容体であるダイノルフィン 。 ダイノルフィン/κ-オピオイド受容体システムは、慢性的な制御不能に起因する心の不快な状態に関与しているストレス 。 コカインの使用を繰り返し、ヘロイン、エチルアルコール、その他の陶酔薬薬は代償誘発アップレギュレーション不安、快感消失と不快を引き起こして、あまりにダイノルフィン/κ-オピオイド受容体システムのです。 μ受容体アゴニストオピオイドは、側坐核でのドーパミン放出を増強することによって幸福感を誘発するのに対し、κオピオイド受容体の活性化は、中脳辺縁系端末からのドーパミン放出を阻害する。 中脳辺縁系ドーパミン経路は、快楽トーン（および予想される）幸福を体験する能力を調節するので、この欠乏は、主観的に不快です。 ドーパミンはまた、痛みの知覚の閾値を調節する。 2011年の時点での対照臨床試験JDTicまたはその類似体（例えばzyklophinヒトでの）はまだ始まっています。 しかし、ヒト以外の"動物モデル"の結果は奨励しています。 2011年7月、世界初の会議では、κオピオイドおよびアンタゴニストに捧げ、 カッパ治療は 、Seattle.Unfortunatelyで開催された、現代の人間の使用中のオピオイドは、欠陥がある。 のように固定用量で撮影され、彼らは陶酔薬と鎮痛効果の一部を失う許容差はで設定します。オピオイド薬は生理的に中毒性があります。 過剰に発生する可能性があり呼吸抑制を 、対照的に、物理的な痛みは、強力な呼吸興奮剤です。 気晴らしに取られたとき、オピオイドは、世界の問題から夢みる満足撤退を促す。 それらの使用は、競争の激しい今日のグローバル市場における消費者として建設的な活動に我々のドライブを減少させる。 より多くの知らぬ間に、麻薬の過剰消費が抑制通常、友人との社会的相互作用により誘導される内因性オピオイドのリリースの家族を 。 人間の交友、中毒の代替別のためのオピオイド中毒の一形態への渇望を減少させることによって。 したがって、中毒は通常、 "利己的"である。

オピオイド使用の物理的なリスクが誇張されるべきではありません。 ユーザーが苦しむことの問題のほとんどは、最終的には禁酒法支持者社会における麻薬の違法な状態からより薬物自体の彼らの選択から以下を派生させます。 オピオイド薬物は法律や穀物パケットに離れて与えられた場合でも、まだ、そのような薬は気分ブースターの良い選択をしない-あるいは、少なくとも彼らの現在では、粗非特異的装いはありません。 カッパ受容体アゴニストは、例えば、損なうドーパミン機能。 彼らは、DYS phoricと精神異常の効果があります。一つも飲むかもしれませんエチルアルコールで味付け変性アルコールを 。 楽園エンジニア後世の者はからそのようなadulterantsて確実に雑草ますエリキシル完全に。

今日のオピオイドとは対照的で、 マリファナは通常ではない中毒性の用語の伝統的な意味で。 それはまだ習慣を形成することができます。 マリファナは陶酔薬、サイケデリックと鎮静剤のプロパティがあります。 石を用いた実験ラットは、大麻の使用はコルチコトロピン放出因子（量が減少することが示唆されCRF ）の扁桃体 。 CRFの過剰分泌が異常に関連付けられているHPLA軸とうつ病。 大麻の使用を中止するにCRFのリバウンドサージストレスの増加に脆弱性と相関して撤退反応間違いなく、最初のインスタンスで停止しないように一つの良い理由です。 ストレス誘発性カンナビノイド脳内の赤字を問わず、ユーザーと非ユーザーでメランコリックうつ病を誘発する可能性があります。 の機能不全の応答ストレス慢性的に過剰HPLA軸にリンクされているが、不安障害やうつ病を引き起こす;のようにCRH-1型受容体拮抗薬antalarminは、潜在的な抗不安薬、抗うつ薬として検討されています。 より深く私たちの倦怠感の根は進化の過去に埋もれて横たわる。

マリファナの主要な精神活性成分であるTHC 、テトラヒドロカンナビノール。 喫煙やマリファナと化合物のその複雑なカクテルを食べることはめったにのエピソード引き金ないかもしれませんdepersonalisation 、derealisationと精神病。 時にはそれは、特に麻薬撲滅戦争の擁護者で、被害妄想を誘発することができます。 より一般的に、マリファナだけで愉快にユーザーを残し、無害に投石 。 イッツ楽しい 。 眠気、痛み止めと幸福は、典型的な応答である。 カンナビノイドCB（1）受容体アゴニストは、潜在的な抗うつ薬です。 確かに、カナビノイドには、かもしれない神経ストレスの影響に対して。 逆に、カンナビノイドCB（1）受容体アゴニストアリ /逆アゴニスト、新しいECライセンスのダイエット薬のようにリモナバント （ ACOMPLIA ）、うつ病や不安を引き起こす可能性があります。 確かに第一脳由来物質は私たちの大麻受容体は洗礼を受けました"アナンダミド"にすると、内部のためのサンスクリット語の誘導体に結合することが満足 。 取得高は、このように思いやりのない世界で無実のレクリエーション娯楽として働くことができる。

まだマリファナwonderdrugではありません。 ユーザーの認知機能は、多くの場合、適度にとはいえ、損なわれて可逆的に 。 マリファナの長期増強を破壊することによって、メモリの形成を妨害する海馬 。 内因性の機能の一つカンナビノイド脳内では、選択の短期促進することで記憶喪失 。 1つは、純粋に受動的なプロセスを想定している可能性がありますように忘れることはありません。 いずれかの方法では、摂取する意図的に選択健忘長時間剤はほとんど生命戦略理想的ではありません。 それは特に重要性の特定の欠陥がいるメモリの人間の自己のアイデンティティへ。 いくつかの芸術家や専門家ボヘミアン、それが事実であれば、明らかに喫煙草の創造的思考の補助を見つけるのですか。 より多くのペリシテ人の気質の人のために、他の一方で、それは、生命を肯定または人類の発展のための主要ツールとして、そのような薬を参照するのは難しい。 この欠点は、1つはほとんどマリファナユーザーが迫害されるべき犯罪を示唆し、追加する必要はないべきではありません。 確かにマリファナの化合物のTHCは、実際にかもしれない優れたメモリ破壊の心の腐朽アミロイド斑の形成阻止に商用ライセンス製品にアルツハイマー病を 。

異種の薬物は、我々のラベル幻覚剤-のようなlysergamides LSD-25のようなtryptamines DMTとサイロシビンと、 フェネチルアミンなど、 メスカリンは、 -時には爽快です。 で最高の 、彼らは生命変換と魂を豊かにあります。 彼らは確かに心痛むことができます。 主要な幻覚剤を服用することに対応するために私たちの通常の概念フレームワークのために余りに異様な経験を生成することができます。 我々は、知覚、自我とその生化学的経路を開示内省の奇妙な新モードの名も持っていない。 トリッピング残念ながら、子供たちの後に1傾斜外観は、社会的責任をものの納税申告書に記入したり、ものを行う上のLSD 。 幻覚剤は、通常のものの生命の残りの部分に統合することも、奇妙なエキゾチックとその効果に言いようがあります。 "普通の"覚醒意識の中で私たちのほとんどを捕捉することによって、利己的なDNAは、その車両が自身の複数のコピーを残すために狡猾なトリックにつまずいた。 さらに悪いことに、幻覚剤は、主にeuphoriantsではありません。 彼らは直接喜びの中心を刺激し、ユーザーに良い旅を保証するものではいけない。 両方のセロトニンとカテコールアミンのような家族のトリガサイケデリア主としての役割を介して部分アゴニストの5-HT2A 、中枢神経系の受容体は、5-HT2 heteroreceptorsは、上の強壮剤抑制効果を発揮線条体のドーパミン作動性ニューロンを。 このような薬剤は、短期または長期であるかどうか、臨床的またはレクリエーション気分光沢の信頼性の選択肢をarenta。 悟りの検索ではうつ病、神経症、その他の問題を抱えた魂が悪夢のようなフリークアウトを受ける可能性が最も高い。 または楽しい-精神病derealisationは照明ではありません。 薬剤ナイーブな心の傾斜は根本的に変更の状態を探索するかどうかの情報に基づく事前の選択を行います。 または不足している-目指すために彼らが選択することができるものの本質は、事前に、知っているカントpsychonauts。

私たちの幸福遺伝的結線と無敵されている場合、最終的には、サイケデリアを安全に探索することができます。 研究の意識はなる可能性が実験的な規律。 明日の合成 デザイナー幻覚剤は、前例のない知的革命を解き放つことができます。 それまでは、サイケデリック薬があまりにも予測できない-と私たちの暗い、 ダーウィンの心はあまりにも毒されている-に責任を持って利用を促進する。

対照的に明らかに、 empathogen "ハグドラッグ" エクスタシー （メチレンジオキシメタンフェタミン、 MDMAは ）初めてのユーザーに素晴らしく、暖かい感覚、愛情、そして共感のピークエクスペリエンスを提供しています- "正気の短いつかの間の瞬間を" [ 博士クラウディオ·ナランホ ] 。 MDMAのリリース高めるセロトニンとドーパミンのシナプスターミナルでは、それはまた彼らの再取り込みを阻害する。 MDMAは、向社会的刺激オキシトシンセロトニンの活性化を介してリリースを5-HT1Aの受容体である。 その結果、不信、疑いと嫉妬が蒸発。 彼らは普遍的な愛の穏やかな感覚に置き換えられます。 センソリウムはクリアのままになります。 感情が激化しています。 多くのレクリエーション薬物使用は、自己中心的になる傾向がある。 薬物使用は、しばしば利己的な烙印を押されています。 まだここに自己権力の拡大に我々のDNA主導型の傾向を覆すことを約束する"魂のペニシリン"となります。

酵素誘導やその他の原因を完全に理解されていないかどうか残念ながら、ほとんどのユーザーは完全に取り戻すことはありません魔法の彼らの最初のいくつかのツアーのです。 また、エクスタシーは、 神経へのセロトニン作動性軸索。 それも、サブ治療用量で有害である可能性があります。 神経回復の不確実なプロセスがに設定されますように、特定のヘビーユーザーには、微妙な長ったらしいが発生する可能性があり反転彼らは最初に薬から楽しむすべての良い効果のです。 などのポスト·旅行選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）服用フルオキセチン （ プロザック ）2-6時間は、その後です。 予防の測定後のEのセロトニンに対するディップそうでなければいくつかの48時間後に経験した。 まだ定期的にSSRIを服用するのは主に長期エクスタシーの使用は既に減衰の利点を無効にします。 いずれにしても、ピークEの経験の期間はわずか90分です。 したがって、エクスタシーを取ることはほとんどどちらかの生活のための本格的な戦略にのぼるません。 エクスタシーは、他の一方で、絶妙な前触れ提供しない、美しい 、最終的に私達を待っている意識のフォームを。

崇高なもう一つの興味をそそるとおいしく感覚的なヒントが提供されています-頻繁に予測できない-によってγ-ヒドロキシ酪酸 （ GHB ）。 GHBは、通常、明確な、無臭、わずかに塩辛い味の液体の形をとります。 脳では、GHB分子はまた、内因性の前駆体と抑制性神経伝達物質の代謝産物であるGABA 。 GHBは、非毒性であり、しかしそれはで混在させることはできません、アルコールや他のうつ。 それは二酸化炭素とに迅速に代謝されている水 。 GHBの急勾配の用量 - 反応曲線は、ナイーブなユーザが眠りに落ちるの深刻な危険を冒すことを意味します。 娯楽というよりstuporificまたは麻酔用量で軽く使用した場合、GHBは、通常、深い筋弛緩、静寂感、そして感情的な暖かさの感情を誘発する感覚的な化合物である。 しばしば、それは感情的な開放性と社交の欲求を高めます。 触覚感度や音楽の鑑賞を豊かにしています。 最も著しく、中程度のユーザーは目が覚め、深い眠りの後にリフレッシュされることがあります。GHBは、一時的に表示されます。 抑制明るくムードにつながる、ストレージを増加させながら、ドーパミン放出し、その後の"ドーパミンリバウンド"の精神の焦点を削った。 GHBは、両方disinhibitorと媚薬としての役割を果たします。 の強度はオーガズムを高めています。 したがって、GHBは、上品ぶった態度や性的抑圧のpsychopathologiesの緩和に有用である可能性がある。 残念なことに、その治療上の価値は、マスメディアに、悪魔によって影が薄くされています。 性欲に飢えたnymphomaniacsに変身貞淑な処女の物語は偉大なコピーと悪い科学的な薬を作る。 また、GHBは時々健忘"日付レイプ"ベンゾジアゼピンと混同されることがフルニトラゼパム強力かつ即効性鎮静催眠"忘れ薬"、ロヒプノールとしてよく知られている- 。 路上で買った、GHBはあまりにも他の物質のすべての種類と混同される可能性があります。

まだ純粋なGHBは魔法の万能薬ではありません。 誰もがそれを気に入っています。 GHBの心理的影響が予測できないとよく理解されていない。 それは、比較的低い治療指数を持っています。 吐き気、めまい、インコの調整は、一般的であり、反応時間は遅くなります。 GHBは、通常の思考の偉大な深さを促進することはありません。 "ほぼ理想的な睡眠誘導-化学物質"として、非常に状態が代わりにもっと激しくなることを熱望する人々に使用が制限されそれを作る目覚め 。 その使用が誘発周期的なモラルパニックに燃料を供給するボディカウント、任意の識別可能性の欠如は、部分的なリハビリテーションを許可することができます。 まだGHBは、想起させる-せいぜい-生涯の唯一のかすかな、つかの間のパロディ化学涅槃私たちに提供する上で超人間的な後継者。

エチルアルコール -選択した伝統的な日付レイプ薬-ほとんど知らぬ間にと、すべての、 タバコは本当に不吉な大量殺人者です。 レポートに掲載されランセット 2007年3月には、より人間の健康にもっと危険なようにアルコールやタバコをランク付けLSD 。 日付への累積的な人間の死の死者は約100万円、登山です。 と報告し、WHOは2008年2月に公開され、タバコの乱用は、2100年には10 億人を殺すかもしれないと予測しました。 世界のsleazierの政府の間で人気がそのポーカーフェイスのアリス·イン·ワンダーランドロジックではなく、単に当局が個人の自由を支持する理由にここで英国のたばこ販売の法的地位を保持しないでください。 滑らかに高価なマーケティングとのglamorisation タバコの潜在的な被害者への製品が似すぎて根拠に基づいて認可されています。 我々は、看板がしようとする子供たちを促した場合は、その代わりに我々は確かに感じるだろうとしてタバコのプロモーションでショックを受けるべきであるヘロインを 、それがクールだからです。 まだ精通は道徳的無関心を育てる。 あるいは完全に棄権する - 彼らが優先毒のインフォームド·チョイスを行うための任意の位置になる前の若者は、通常、フックされています。 一方の状態でサポートされている輸出ドライブが脆弱な第三世界諸国の貧困層を対象としています。 ほとんど乞食の信念、人は祝わ皮肉と英国の元首相は、彼女のサービスのための薬物カルテルの主要メンバーから百万ドルの賄賂を受け入れた。 彼女の党の内務大臣は、その後のクラックダウンのための血液凝結コールの自分自身を配信邪悪な薬物密売人（！） 彼の個人的なユーザのためすでに利用可能な厳格な罰則を増やすようになった大麻を 。

長い間、タバコ、麻薬カルテルとの政府の結託としてニコチン中毒からmulcted税収入の数十億ドルを共有する-これにより、オフィスで目に見えて目に見えてダウンして直接税を維持し、自分自身-に、よりインテリジェントなアプローチの少し希望があるような精神は、薬物全体として。

DIRTY気分の光沢

一般的に認識され、法的および違法麻薬は、持続的な生物学的な気分の強化のために貧しい展望を提供します。 そうuninvitinglyとして標識化合物の不均一なグループに関するもの抗不安薬と抗う ​​つ薬 ？ 彼らは、人生のほとんどの人々の品質に追加する重要な潜在的に何がありますか？ 公式の医療教義氏は述べていないません 。 伝えられるところでは、臨床的に公認の精神疾患からの唯一の患者はこのような薬剤の恩恵を受ける - 近年ではそれが最後に正式のabjectly貧しい基準があるうつ病は過小診断され、21世紀初頭でさえ下の処理であることが認識されているのに許容悪いという 。 人類のほとんどが、しかし、まだ正式な診断のボックスのいずれかに適合していません。 したがって、治療上のミニマリズム "診断クリープ"勝利できると私たちの生活の質を向上させる？ はい。 心理療法のためのフロイトの願望として限定される薬物療法の目標は、でなければなりません： "一般的な不幸にヒステリックな不幸を変換する"？ No.First、退屈なしかし決定的な予選。 最適な栄養と好気性の運動は、ここでもてはやされ、すべての潜在的なライフエンハンサーの効果を増加します。 前駆体化学物質の豊富な供給が（例えば、 L-トリプトファンの生産の律速段階セロトニン ）も、その効果的な薬剤の投与量を減らすことができます。 By choosing to eat an idealised “ stone-age ” diet rich in organic nuts, seeds, fruit and vegetables, and drastically reducing one's consumption of saturated fat (red meat, fried foods), sugar (sweets etc) and hydrogenated oils (found in margarine and refined vegetable oils), then one's baseline of well-being – or at least relative ill-being – can be sustainably lifted. There is mounting evidence too that an omega-3 fatty acid-rich diet or supplementation is protective against depression and other psychiatric disorders. Folic acid augmentation is advisable as well. Visitors to HedWeb probably don't expect to be assailed by sermons on the benefits of exercise any more than food-faddism. Yet regular and moderately vigorous physical exertion releases endogenous opioids , enhances serotonin function, stimulates nerve growth factors, promotes cell proliferation in the hippocampus , and leads to a livelier, better-oxygenated brain.

Alas, clean living and wholesome thoughts typically aren't enough. We need stronger medicine to flourish. At first glance, however, the standard, State-rationed chemicals aren'ta brilliant bunch.

The so-called minor tranquillisers, benzodiazepines such and the shorter-acting sedative-hypnotic temazepam (Restoril), are useful but still dreadfully crude anti-anxiety agents. Several benzodiazepines are of natural origin: diazepam, for instance, can be found in the potato . Benzodiazepines act primarily on the GABA (gamma aminobutyric acid) receptor complex. GABA functions as the main inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. GABA is made from the main excitatory neurotransmitter, glutamate . The progress of molecular biology and neurogenetics in unravelling the fiendish complexity of GABA's receptor sub-types should eventually allow more targeted compounds to be developed. Ideally, these more selective and site-specific drugs will lack the sedative, amnestic and hypnotic properties of today's brands. Activation of GABA(A) receptors containing the alpha 1 subunit is responsible for benzodiazepine-induced sedation and memory deficits. It is hoped that newly-synthesised agonists selective for the alpha 2 GABA(A) receptor subtype may finally deliver a non-sedating antianxiety drug. Merck's investigational L838,417 is one such candidate. Human trials are eagerly awaited. The first non-benzodiazepine, non-sedating/amnesiac drug of its class to reach the market may prove to be DOV Pharmaceutical's ocinaplon. Ocinaplon is a GABA alpha-2 modulator. It exerts its anti-anxiety effect at doses (allegedly) substantially lower than doses that induce measurable sedation, amnesia, muscle relaxation and incoordination. Ocinaplon is in phase III clinical trials for anxiety (summer 2005; temporarily(?) suspended August 2005). In the meantime, currently licensed benzodiazepines tend to induce dependence, impair memory and psychomotor performance, dull consciousness and cloud the intellect. The saving grace of benzodiazepines is the weak tolerance of their anxiolytic effect. Yet there's not much chance of radical life-enrichment here, for now at least.

Buspirone (Buspar) might seem more promising. It acts to desensitise the inhibitory autoreceptor 5-HT1A subtype of serotonin receptor, thereby modulating serotonin release and (sometimes) promoting a brightening of mood. Thus buspirone can be useful in anxious depressive states. Its active metabolite 1-PP is an anxiolytic 5-HT1A partial agonist too. Buspirone lacks the intellect-clouding effects of other clinical and alcoholic anti-anxiety agents. It's not a muscle relaxant. It's only mildly sedating. Yet buspirone's weak and equivocal effects on sub-types of dopamine function, while useful commercially for the purposes of touting its lack of “abuse-potential”, mean buspirone isn't very exciting or popular. Crucially, unlike the benzodiazepines, it's not a fast-acting drug. Several weeks of use may pass before its dubious psychological benefits are felt. Researchers hope that newer 5-HT1A agonists in the pipeline will be more effective. Alas any therapeutic gain is likely to be modest. In June 2004, the FDA determined that Organon's gepirone (Ariza) was “not approvable”. In February 2007, GlaxoSmithKline and Fabre-Kramer Pharmaceuticals announced an exclusive worldwide agreement for the development and commercialisation gepirone ER. A FDA review of its use for major depressive disorder is anticipated in 2009.

Oxytocin is a natural anti-anxiety agent: the “ cuddle hormone “. Several drug companies, notably Wyeth, are investigating its patentable synthetic analogues. Enhanced oxytocin release contributes to the acute pro-social action of MDMA (Ecstasy). Oxytocin builds trust by reducing activity in the fear-processing circuitry of the amygdala . Taken off-label, oxytocin can be inhaled as an intranasal spray to combat social phobia. It reduces shyness and normal social anxiety. More controversially, oxytocin can be applied as an odourless body-spray to manipulate the responses of other people: “trust in a bottle”. Nature's social peptide is also critical to pair-bonding. In future, mastery of the oxytocin system may allow us to control our degree of fidelity and attachment to each other far more effectively than marriage vows. The sociological implications of the widespread use and abuse of “social Viagra” would be far-reaching. It should be stressed that research into the safe and sustainable enrichment of human oxytocin function has barely begun.

The ill-assorted drugs we today call antidepressants fall into several categories . Their delayed-onset mood-brightening effect is correlated with alterations in the concentration of catecholamines and/or serotonin in the central nervous system, long-term receptor re-regulation, activation of specific transcription factors regulating gene expression , and new nerve-cell growth in the hippocampus . In the first decade of the 21st century, older monoamine theories of depressive illness popular among researchers over the past 40 years have been eclipsed by the neurogenic hypothesis of depression and antidepressant action. The neurogenic model interprets depression, at least in its more severe forms, as a neurodegenerative disorder. Chronic uncontrolled stress causes oversecretion of gluocorticoid hormones, notably cortisol . Cortisol activates the glucocorticoid receptors that regulate metabolism, inflammation and immunity. An excess of glucocorticoid hormones reduces the rate of new brain cell -proliferation in the hippocampus. The hippocampus has the highest density of receptors for glucocorticoids in the brain. Stress-induced activation of the glucocorticoid receptors causes nerve cell death and dendritic atrophy in the hippocampus; by contrast, there is synaptic growth in the basolateral amygdala . The amygdala stores memories of emotional experiences – frequently fearful and unpleasant memories. Eventually, however, prolonged stress tends to atrophy the amygdala too. These long-term changes in brain morphology lower mood. They may result in anhedonia and depression in the genetically vulnerable. Antidepressants either diminish, prevent or (ideally) reverse stress-induced neural damage and impaired structural plasticity . How do they really work? Despite an explosive growth in neurobabble, no one knows.

The tricyclics , prototypically imipramine (Tofranil), and their allies are relatives of the neuroleptic drug chlorpromazine . Chlorpromazine is also known as Largactil, the notorious “chemical cosh”. Tricyclics block to varying degrees the reuptake of serotonin and noradrenaline into the nerve cell terminals from where they are released. The consequent changes in pre- and post-synaptic receptor sensitivity may lighten the spirits of 60-70% of the depressives who take them. Perhaps unsurprisingly given their parentage, the tricyclics are all dirty drugs, though some are dirtier than others. Their anti-cholinergic effects harm memory, concentration and intellectual performance. Their anti-histamine action induces drowsiness and sedation. Their adverse effect on cardiac function makes them dangerous in overdose. Most “euthymic” volunteers on whom they have been tested don't like their dulling effects of consciousness. Unlike chlorpromazine, the tricyclic antidepressants don't noticeably block the dopamine receptors. But with one notable exception , they do precious little to stimulate dopamine function either. Hence they're not much fun even for the severely depressed people who can benefit from taking them. For three decades they were the mainstay of the treatment of clinically-acknowledged depression . They contributed to the widely-held medical opinion that anything classed as an antidepressant won't help “normal” people; unless of course they were “really” depressed. Basically, tricyclics are cheap, nasty and usually best avoided.

Better, but still deeply flawed, are the selective serotonin reuptake inhibitors [ SSRIs ]. Serotonin, “the civilising neurotransmitter”, plays a vital role in mood, memory, appetite, sleep, pain perception and sexual desire. Fluoxetine (Prozac), fluvoxamine (Luvox, Faverin), paroxetine (Paxil, Seroxat), sertraline (Zoloft, Lustral), and citalopram (Cipramil, Celexa) are currently licensed and marketed. More of their tweaked and enhanced relatives are on the way from pharmaceutical companies eager for a lucrative piece of the action. In a triumph of marketing hype and creative use of patent law if not clinical need, citalopram's S-enantiomer was FDA-licensed in 2002 as “ Lexapro “. The SSRIs all differ in their half-lives, chemical structure and precise specificities. Their functional effects are broadly similar , though Prozac is the most activating , longest-lasting, least selective and most likely to provoke dose-related akathisia ; paroxetine has anticholinergic and sedating antihistaminergic effects; fluvoxamine most commonly induces nausea and has the shortest half-life; and citalopram is the most serotonin-selective. The mood-brightening, resilience-enhancing and anti-anxiety properties of the SSRIs really can make a (very) modest percentage of the population feel “better than well”. Unpredictably, other users feel worse. As a class, SSRIs (mostly) don't have the physically unpleasant and cognitively debilitating anticholinergic effects of the tricyclics . SSRIs don't demand the dietary restrictions of the MAOIs . Their dependence potential and withdrawal reaction is usually milder than the opioids.The (sometimes) beneficent properties of the SSRIs are celebrated in Peter Kramer's contemporary classic Listening to Prozac . Kramer has written a remarkably honest book. It's a discursive memoir by a therapist who is forced to admit that many of his clients seemed rapidly to fare far better on a pill than on his industrial-strength regimen of caring talk-therapy. Kramer's discussion of “cosmetic psychopharmacology” and “designer personalities”, however, enraged traditionalists. For chemical Calvinist orthodoxy finds the notion that people should have a right to choose pharmacologically who and what they want to be profoundly offensive. In Against Depression , published in May 2005, Kramer argues that depression should be eradicated altogether.

Two common problems limit the usefulness of SSRIs , at least when taken on their own. The problems stem from the indirect inhibitory effect sometimes exerted by Prozac-style drugs on dopamine function, a consequence of deliberate selective targeting of the serotonin system.

• First, SSRIs can compromise libido and sexual performance . This isn't always a disadvantage in over-excitable young males; indeed the currently unlicensed SSRI dapoxetine may shortly be marketed as an on-demand treatment for premature ejaculation. But SSRI-induced sexual dysfunction can still be a highly distressing phenomenon for older people too embarrassed to talk about it. Technical performance difficulties can sometimes be counteracted by taking the blood vessel dilators apomorphine or phentolamine ; the alpha2-adrenergic antagonist yohimbine ; a phosphodiesterase type-5 inhibitor like sildenafil (better known as the sexual rocket-fuel Viagra ), long-acting tadalafil ( Cialis ) or newly licensed vardenafil ( Levitra ); or a dopamine agonist, licit or otherwise , before bedtime action. Investigational drugs that heighten female sexual arousal (eg flibansein , or melanocortin agonists like PT-141 /bremelanotide) are another option. Indeed, unlicensed use of the world's first aphrodisiac and inhalable sex-drug may herald a cultural revolution without precedent. Yet polypharmacy is scarcely an ideal solution for existing SSRI users. One of the major signs of depression is loss of interest in sex and reduced libido. So it's questionable whether the FDA and the pharmaceutical industry should continue to promote serotonergic “antidepressants” that are anti-sexual; and collude to suppress antidepressants that are pro-sexual .
• Second, though a few subjects may feel mildly euphoric, in other users the SSRIs serve more as mood-stabilisers and mood-flatteners in their lives. By increasing the user's emotional self-sufficiency, too, SSRIs may subtly change the “balance of power” in personal relationships – for good or ill. In some cases, SSRIs may even act as thymoanaesthetisers which diminish the intensity of felt emotion; by contrast, a mood-brightening serotonin reuptake- enhancer like tianeptine ( Stablon ) may intensify emotion instead. Affective flattening may be welcome to someone in the pit of unmitigated clinical depression. It is scarcely a life-enriching property for “normal” people who lack any convenient diagnostic category which acknowledges their malaise.

A backlash against SSRIs is now gathering pace. In February 2008, a Public Library of Science meta-analysis of four commonly prescribed “second generation” antidepressants – using both published and withheld drug-company data – reported that SSRIs were scarcely more effective as antidepressants than placebos . The illustrious UK psychopharmacologist Professor David Healy delivers an even more damning verdict on contemporary psychiatry: “there is probably no other branch of medicine where the outcomes for a core disease are steadily worsening.” [p. 95; Shock Therapy by Edward Shorter and David Healy (2007)]

THE DOPAMINE CONNECTION

What's missing, crucially, is the therapeutic enrichment of hedonic tone via a combination of mu opioid pathway enhancement and prolonged stimulation of meso(cortico-)limbic dopamine function.

This is really much more fun than it sounds. Yet the socially responsible use of reward pathway enhancements/remedial therapies is a technical, bioethical and medico-legal minefield. Complications aside, the currently available experimental evidence has persuaded many – but not all – investigators that the mesolimbic dopamine system serves as the final common pathway for pleasure in the brain. Enhanced responsiveness of post-synaptic dopamine D2/D3 receptors is vital to long-term emotional well-being. Insofar as they work, all “serotonergic” and “noradrenergic” mood-brighteners eventually act on the mesolimbic dopamine pathway, albeit in differing degrees and with varying delay. Even SSRIs depend on sensitization of the mesolimbic dopamine D2 receptors for their (modest) mood-lifting effect. New anti-Parkinsonian agents, notably the neuroprotective dopamine D3 receptor subtype selective pramipexole (Mirapex), ropinirole (Requip), and cabergoline (Dostinex) owe their potential role as fast-acting pro-sexual antidepressants to their dopaminergic action. Likewise, the possible mood-brightening effect of low doses of the dopamine receptor ant agonist amisulpride (Solian), more commonly considered an antipsychotic agent, is explicable because amisulpride preferentially blocks the presynaptic dopamine D2/D3 auto receptors; dopaminergic transmission is thereby enhanced.

The full story is inevitably complex . Dopamine agonists and reuptake inhibitors are often inadequate long-term mood-brighteners by themselves. The mesolimbic dopamine system mediates reward-signalling , incentive salience and a sense of urgency and significance, not the essence of pure bliss . Dopamine isn't itself the magic pleasure-chemical, though its functional role in conjunction with glutamate and mu opioid agonists in regulating medium spiny neurons of the rostromedial shell of the nucleus accumbens is critical. Researchers into affective disorders can prematurely become over-attached to one particular neurotransmitter system, its receptor sub-types and their signal-transduction cascades. Traditionally, serotonin and noradrenaline have attracted the fiercest rival partisans in antidepressant research. “Dopaminergic” (and opioid) agents, by contrast, are suspect. They are politically incorrect since they are potentially “abusable”. Moreover it can be argued that the research and development of safe and sustainable Ecstasy -like empathogens and sociabilisers is at least as morally urgent as the license of safe and sustainable euphoriants. At any rate, enhanced mesolimbic dopamine release, exclusively or otherwise , enriches the intensity of experience; increases pleasure and libido, and potentially boosts cognitive performance . Even better, whereas some dopaminergics are potentially toxic , some dopamine-enhancing agents may have neuroprotective properties as well.

So what are the other contemporary options for chemical life-enhancement?

METHYLPHENIDATE (RITALIN); MINAPRINE (CANTOR); NOMIFENSINE (MERITAL)
A SSRI can be combined (“augmented” sounds more soothing to the official medical ear) with a dopaminergic such as methylphenidate . As Ritalin , methylphenidate is prolifically dispensed to American schoolchildren for different purposes altogether. It is sometimes abused as an instrument of social control. In spite of its structural relationship to amphetamine, methylphenidate resembles in many ways a more benign version of cocaine , yet with a much longer half-life. Methylphenidate blocks the reuptake of, but doesn't significantly release, the catecholamines noradrenaline and dopamine. If it is taken in sustained-release form or combined with an SSRI , all of which have anti- obsessive-compulsive properties too, then the likelihood of dose-escalation is minimised. In Europe and North America, students sometimes take Ritalin to gain a competitive edge in exams. However, its long-term effect on the developing brain is poorly understood.

Chewing coca leaves with a dash of powdered lime is a nutritious and energising way to sustain healthy mood . Unfortunately, it's illicit and not very good for one's teeth.

A more cautious but still interesting option might be minaprine (Cantor). Minaprine blocks the reuptake of both dopamine and serotonin. It is also in some degree cholinomimetic. Thus it may exhibit both mood-brightening and nootropic properties. Much more research is needed. Unfortunately, minaprine is now obtainable only as a “research chemical”.

Merital ( nomifensine ) showed great promise as a pleasantly stimulating dopaminergic that also potently inhibits the reuptake of noradrenaline and – to a much lesser extent – serotonin . It was marketed by its manufacturers Hoechst with the slogan “ vive la difference! ” Merital was withdrawn from licensed use after the discovery of its rare side-effect of precipitating a serious blood-disorder . For retarded melancholics, however, it was typically a very effective and well-tolerated mood-brightener with minimal side-effects . The risk/reward ratio of its carefully-monitored use may have been misjudged. Nomifensine is now obtainable only as a research chemical too.

BUPROPION (WELLBUTRIN); AMINEPTINE (SURVECTOR); TIANEPTINE (STABLON)
Bupropion (Wellbutrin) is possibly less effective than nomifensine. Yet it's useful because it lacks the adverse effects on sexual function characteristic of the SSRIs . In some subjects – particularly women – libido, arousal, and the intensity and duration of orgasm may actually increase. Bupropion weakly blocks the reuptake, but diminishes the release, of dopamine . This may account for reports of its diminished propensity to induce mania in the genetically susceptible. Bupropion's active metabolites inhibit the reuptake of noradrenaline. Radafaxine , one of these metabolites, also blocks the dopamine transporters; radafaxine may in future be marketed as a slimming drug as well as an antidepressant. Bupropion itself, branded as Zyban , may help in giving up smoking . Scandalously, bupropion isn't licensed and marketed as an antidepressant in Europe – though doctors may prescribe Zyban to non-smoking depressives “off-label”. Bupropion plus an SSRI is sometimes more effective than either agent alone. In June 2006, the FDA licensed bupropion/Wellbutrin XL as the first preventive pharmacological treatment of Seasonal Affective Disorder ( SAD ).

Amineptine (Survector) is a cleanish, (relatively) selective dopamine reuptake blocker. Higher doses promote dopamine release too. Amineptine is pro-sexual and liable occasionally to cause spontaneous orgasms . It is a mild but pleasant psychostimulant and a fast-acting mood-brightener. Unlike most other tricyclics , it doesn't impair libido or cognitive function . Unlike typical stimulants and other activating agents, it may actually improve sleep architecture. Scandalously, amineptine isn't licensed and marketed in Britain and America. For it is feared it might have “abuse-potential”. FDA pressure led to its withdrawal in Europe too. This drove amineptine onto the pharmaceutical grey market , discomfiting doctors and patients alike.

Another “French” option is amineptine's cousin, tianeptine ( Stablon ). Tianeptine is a neuroprotective antidepressant that reverses the neuronal damage and lasting misery caused by uncontrolled stress. Chronic stress causes dysphoria by inducing corticotropin-releasing factor (CRF2) receptor stimulation of dynorphin release. The endogenous opioid peptide dynorphin activates the unpleasant kappa opioid receptors. Tianeptine acts both as a non-sedating anti-anxiety agent and a non-stimulating mood-brightener . Its use increases extracellular dopamine concentration in the nucleus accumbens and, at higher doses, in the frontal cortex. Uniquely in clinical medicine, tianeptine acts as a selective serotonin reuptake enhancer . Its puzzling efficacy as an antidepressant illustrates how little modern psychiatric medicine really understands about mind, mood and depression. Like other contemporary antidepressants , tianeptine's therapeutic action presumably depends on downstream adaptations both between and within neurons occurring over a period of several weeks. Chronic tianeptine use reverses stress-induced hippocampal dendritric atrophy and amgydaloid dendritic hypertrophy , which is just as nasty as it sounds. But the precise molecular mechanisms are obscure . Tianeptine/Stablon is not licensed in North America primarily because its patent has expired. REBOXETINE (EDRONAX); ADRAFINIL (OLMIFON); MODAFINIL (PROVIGIL)
Reboxetine (Edronax) is a relatively well-tolerated , relatively selective “noradrenergic” agent. Crudely, whereas serotonin plays a vital role in mood , noradrenaline is essential to maintaining drive, vigilance and the capacity for reward. There's a fair bit of evidence that chronically depressive people have dysfunctional and atypical noradrenergic systems – particularly their alpha2 - and beta -adrenoceptors. Reboxetine itself typically doesn't have the disruptive effects on cognitive function or psychomotor performance common to older clinical mood-brighteners – though alas antimuscarinic effects are still not completely absent. Multiple interactions between the different monoamine systems make it hard to target one neurotransmitter system without triggering a cascade of effects on the others. But NorAdrenaline Reuptake Inhibitors ( NARI s) – and dopaminergics like amineptine (Survector) – may be especially useful in drive-deficient “anergic” states where the capacity for sustained motivation is lacking; and for melancholic depressives with a poor ability to cope with stress . Reboxetine can be safely combined with an SSRI , though there is evidence that NARIs themselves indirectly enhance central serotonin function by a mechanism that doesn't depend on reuptake inhibition. More surprisingly perhaps, preliminary studies suggest reboxetine can actually reverse tranylcypromine-induced hypertensive crises. The “ cheese effect ” is triggered by ingesting tyramine-rich foods. Thus NARIs plus MAOIs may prove a potent form of combination-therapy if first options fail. EMSAM , the transdermal selegiline patch, is probably the safest choice of MAOI.

Depressive hypersomniacs who fare poorly on SSRIs , or can't get hold of amineptine or EC-licensed reboxetine, might consider trying a so-called eugeroic (“good arousal”) agent instead. Alpha1 -adrenergic agonists like adrafinil (Olmifon) and modafinil (Provigil, Alertec) are centrally-acting psychostimulants that can brighten mood and sharpen mental focus. They stimulate the noradrenergic post-synaptic receptors, increase glutamatergic transmission, and activate the wakefulness-promoting orexinergic neurons, thereby boosting alertness, memory, mood, motivation and energy. At sensible dosages, they are remarkably free of side-effects. Modafinil was licensed by the FDA as Provigil for the treatment of narcolepsy in Dec 1998; and in September 2003, an advisory panel to the FDA endorsed its use for treating shift work sleep disorder and sleep apnea . However, the significance of these prescribing indications is rapidly being eroded. Modafinil and adrafinil are now mainly used off-label as so-called lifestyle drugs.

Of course, many millions of insomniacs suffer from the opposite problem. They simply want regular sleep . Supracor's new sleep-aid eszopiclone (Lunesta) can be taken on a nightly basis indefinitely. It will be the first sleeping pill not to carry an FDA warning against long-term use. MIRTAZAPINE (REMERON); NEFAZODONE (SERZONE); VENLAFAXINE (EFFEXOR) & DESVENLAFAXINE (PRISTIQ); DULOXETINE (CYMBALTA); ROLIPRAM; AGOMELATINE (VALDOXAN)
NARIs are normally activating. Anxious and depressive insomniacs, on the other hand, may benefit more from “ dual-action ” mirtazapine; or from newly-licensed duloxetine.

Mirtazapine (Remeron) is a structural analogue of the off-patent mianserin (Bolvidon). It is a comparatively new drug – a so-called NaSSA . By blocking the inhibitory presynaptic alpha2 adrenergic autoreceptors and stimulating only the 5-HT1A receptors, mirtazapine enhances noradrenaline and serotonin release while also blocking two specific ( 5-HT2 and 5-HT3 ) serotonin receptors implicated in dark moods and anxiety. By contrast, stimulation of the 5-HT2A receptors accounts for the initial anxiety, insomnia and sexual dysfunction sometimes reported with the SSRIs; stimulation of the 5-HT3 receptors causes nausea. Unfortunately, mirtazapine is a potent blocker of the histamine H1 receptors too. So it tends to have a somewhat sedative effect. This profile may be good for agitated depressives and insomniacs . Again, it is scarcely a recipe for life-affirmation.

Nefazodone (Serzone) is another “dual action”, mainly serotonergic agent. It inhibits the reuptake of serotonin while displaying post-synaptic 5-HT2A -receptor antagonism. This may be useful for anxious depressives; but again, it may cause feelings of weakness, drowsiness and lack of energy. Nefazodone is less likely to cause priapism than its older cousin trazodone (Desyrel). It is less likely to cause sexual dysfunction than the SSRIs. But nefazodone can also be toxic to the liver , albeit rarely. It may soon be withdrawn altogether by its manufacturer Bristol-Myers Squibb under threat of litigation.

Venlafaxine (Effexor) is a phenethylamine . Thus it's a benign if distant chemical cousin of MDMA . Its manufacturers launched it as “Prozac with a punch”. In February 2008, the FDA licensed its extended-release active metabolite desvenlafaxine as the antidepressant Pristiq after Weyth's venlafaxine patent expired. Venlafaxine inhibits the neuronal reuptake of serotonin, noradrenaline and dopamine in descending order of potency. If dopaminergically augmented, it offers another opening for creative psychopharmacology . Such augmentation-therapy remains ( almost ) clinically unexplored. Taken on its own at low dosage, venlafaxine acts primarily as a serotonin re-uptake inhibitor. At the high-level dosages most suitable for melancholic and hypersomnic temperaments, its noradrenergic (and weakly dopaminergic) action becomes more pronounced. Venlafaxine lacks anticholinergic activity; but some users are troubled by its antihistamine side-effects. Like the SSRIs , it is sometimes useful for a broad spectrum of disorders beyond clinical depression.

It is possible that duloxetine (Cymbalta, Xeristar, Yentreve), licensed by the FDA in autumn 2004, and milnacipran (Ixel, Dalcipran, Toledomin), available in Europe, may be more effective than venlafaxine (Effexor) for a segment of the population that can benefit from dual serotonin-noradrenaline reuptake inhibition. Pain-ridden depressives in particular may respond well to this class of drug. Many depressed people suffer from poorly-defined aches and pains, persistent fatigue, and shoulder-, neck- and back-pain. Duloxetine relieves both the somatic and emotional symptoms of depression. Unlike venlafaxine, duloxetine exerts its more balanced serotonin and noradrenaline reuptake inhibition throughout the dosage range. Duloxetine also weakly inhibits the reuptake of dopamine, and shows minimal affinity for the histamine and cholinergic muscarinic receptors. Its side-effect profile appears to be relatively benign . Yet an authentic wonderdrug for mental health remains elusive. Early expectations that duloxetine would show superior efficacy in melancholic depressives have not yet been convincingly borne out in controlled clinical trials. Ill-served by mainstream medicine, victims of melancholic and retarded depression may actually do better on dual noradrenaline- dopamine reuptake inhibitors such as delicensed nomifensine (Merital) and/or mu opioid agonists/kappa opioid antagonists such as buprenorphine (Temgesic, Buprenex, Subutex). Duloxetine itself will probably prove a blockbuster product. It will most likely be marketed for everything from stress urinary incontinence, social phobia and generalised anxiety disorder, diabetic peripheral neuropathic pain and possibly irritable bowel syndrome. But alas it takes time to separate genuine therapeutic advance from drug company hype, typically not until the patents expire.

Phosphodiesterase-inhibitors, both selective (eg the PDE type 4 inhibitor rolipram ) and unselective, are another under-used option. The next few decades will take us much closer to the downstream intra-cellular action. For it is here that our minds will ultimately be healed, genetically or otherwise.

Agomelatine (Valdoxan) is a novel antidepressant and anti-anxiety agent developed by Servier and licensed in the European Union in February 2009. A synthetic analogue of the natural hormone melatonin , agomelatine is a potent melatonin receptor agonist and a serotonin 5-HT2C receptor antagonist. Blockade of the neural 5-HT2C receptors enhances frontocortical adrenergic and dopaminergic transmission, potentially improving cognitive performance. In “animal models”, agomelatine also reduces the adverse effects of stress on memory. By acting as a melatonin receptor agonist, agomelatine improves sleep quality. When taken once daily before bedtime, agomelatine doesn't cause daytime drowsiness and sedation like the old tricyclics; nor does its use kill libido like the SSRIs. Agomelatine is typically well tolerated and remarkably free from adverse side-effects at therapeutic dosages. Drug giant Novartis acquired the US rights to agomelatine from Servier in 2006. In July 2009, Novartis announced it was delaying submission for US regulatory approval another three years while it conducted additional Phase III trials. American consumers must now order agomelatine from Europe.

HYPERICUM
Hypericum is important for a different reason altogether. Many constitutionally unhappy people refuse to have anything to do with orthodox Western medicine. They won't take “unnatural” pharmaceutical products at all. In consequence, they spend much of their lives trapped in a squalid psychochemical ghetto of low spirits. The only sort of remedy that they'll conceivably contemplate taking must carry a “ natural ” label and soothingly “ herbal ” description.

Unfortunately, most folk remedies are only marginally effective. Our drug-metabolising enzymes are the product of an evolutionary arms race to counteract plant toxins. For plants tend to manufacture psychotropics because they poison or debilitate creatures tempted to eat them – not to heal our psychic woes. The Wisdom Of Nature is a quaint piece of make-believe. Perversely, several of the natural remedies that sometimes actually work – notably Cannabis sativa , Erythroxylon coca and Papaver somniferum – are now illegal to consume. Other “natural” interventions such as bright light therapy combined with good sleep discipline may be of limited use. But two options worth exploring are SAMe and St John's wort .

Hypericum , the active ingredient in St John's wort, appears to be an effective mood-brightener and anxiolytic – by today's standards at least. Its side-effect profile and efficacy in mild-to-moderate depression compares favourably with its synthetic counterparts. Hypericum's blend of serotonin-reuptake inhibiting and (mild) MAO-inhibiting properties ( not a combination otherwise to be explored with potent synthetics: the risk of the potentially fatal serotonin syndrome is too great) contributes to – without wholly explaining – its generally benign effects. Once again, much more research is needed, preferably not bankrolled by the makers of lucrative competing products. Thus a German trial published in the British Medical Journal in February 2005 reported that a proprietary standardised extract of hypericum/St John's wort was more effective and a better tolerated treatment of moderate to severe depression than the SSRI paroxetine (Paxil). This runs counter to the negative findings of the 2001 US trial sponsored by the makers of the SSRI sertraline (Zoloft) – which concluded that for moderate to severe depression, St John's wort was no better than a placebo. Faith in the integrity of biological psychiatry would be greater if the single strongest predictive factor in the outcome of any published clinical trial wasn't the identity of the funding body. A Cochrane Review published in October 2008 found that hypericum extracts used to treat major depression had similar efficacy to standard antidepressants but fewer side-effects.

INOSITOL
One further remedy, albeit at “unnatural” doses, is worth noting. Inositol levels tend to be low in depressives and high in euphoric people. Taking myo-inositol as a food supplement in doses of 12g and more per day represents perhaps the first successful use of the precursor strategy for a second messenger rather than a neurotransmitter in the search for long-term mood-brightening agents. Inositol and its derivatives serve as messenger molecules within the nervous system. The molecule itself is a naturally occurring isomer of glucose. It is a key intermediate of the phosphatidyl-inositol cycle. This is a second-messenger system used by several noradrenergic, serotonergic and cholinergic receptors. Adult westerners typically consume about one gram of inositol per day in their food. The richest dietary sources are fruits, nuts, beans and grains. The mood-darkening (“stabilising”) effect of lithium in manically euphoric people may be explicable in terms of its inositol-depleting effect. Potentially, if taken in high doses, inositol seems to be a good way of lightening the spirits and diminishing anxiety in “euthymic” and depressed people alike. Dosages of even 50g and more reportedly produce no toxic side-effects. This regimen shouldn't be attempted unsupervised by people with a history of bipolar disorder . As usual, much more research is in order. One “problem” is that naturally-occurring compounds – such as inositol and SAMe – can't be patented. So the scope for high profit-margins is diminished. Progress is unlikely to be brisk.

THE MAO INHIBITORS

A further option involves using both some of the oldest and the newest drugs on the block, the monoamine oxidase inhibitors ( MAOIs ). The older irreversible MAOIs certainly shouldn't be combined with SSRIs . It is inadvisable to combine them with stimulants or many other drugs. Yet both old and new, the MAOIs do have some very interesting properties. MAOIs may be particularly useful for rejection-sensitive, so-called atypical depressives who have “reversed vegetative symptoms” ie overeating and oversleeping.

モノアミン酸化酵素は、2つのメインフォームがあります。 入力とB型の人が別々の遺伝子によってコード化されています。 MAOが可逆的または不可逆的に作用する薬剤で阻害されるかもしれません。選択またはunselectivelyと、これらのカテゴリは、絶対ではありません。 例えば、世界で最も人気のあるドリンクで見つかったβ-カルボリンアルカロイドコーヒーは 、MAOの型とB型MAO型優先的にセロトニンとノルアドレナリンをdeaminates、また、非選択的ドーパミンの両方の競争力と可逆的阻害剤である。タイプBは主にmetabolises ドーパミン 、 フェニルエチルアミン （ " チョコレートアンフェタミン "）と、さまざまなトレースアミン 。MAOIはの気分を高揚させる特性が非常に1950年代初期の米国の退役軍人病院で偶然発見されました。 抗結核性薬の与えられた多くの患者イプロニアジドは、単に彼らの結核が治癒していませんでした。 彼らは同様に非常に満足しました。 医師当惑古い兵士の前に偏屈な束の生活のための生気に満ちた熱意。 のためにそれは彼らの新しいに見つかった幸福感は、物理的な病気が治癒されているにだけ理解できる反応ではなかったことが露見。 MAOIは一般的にも気分を明るくする特性を持っています。 時点では、うつ病のための受け入れられ、臨床的に有効な治療法はありませんでした。 幸いなことに、いつもの遠回りのルートを経由して、適切な教訓は、最終的に描かれていました。 何百万人もの人々が正常に結果でMAOIは処理した。

悲しいことに、脱アミノ化でMAOの役割チラミンは、 （ギリシャ語の単語のテュロスから、チーズを意味する）最初の理解ではなかった。 特定のMAOI治療を受けた患者は、チラミンが豊富な熟成チーズの様々な量を食べた後高血圧の危機に見舞われ、そしていくつかは死亡した。 それが現在いずれかの使用が認められているMAOI不可逆と非選択の両方である食事制限を伴わなければならない。 しかし、汚い、時には結構効果的な三環系化合物の連続の導入と組み合わせて初期の不可解な死亡者数の不利な宣伝は、彼らはまだ完全に回復していない、そこから急激な減少にMAOIはの使用と評判を送信しました。 非選択古く、（多かれ少なかれ）不可逆的な阻害剤トラニルシプロミン （Parnate）、 フェネルジン （Nardil）とイソカルボキサジド （Marplan）がそれにもかかわらず貴重な抗うつ薬です。 アメリカ以外では、選択的かつ可逆的MAOI moclobemide 。 あまりにも使用されています。 大きな関心は依然として、中央神経系選択的化合物、特に神経保護抗うつ薬や抗アルツハイマー病薬ですTV3326 （ ladostigil ）。 現在探索薬物の末梢効果を欠いているMAOIは、治療機会のエキサイティングな新しいウィンドウを告げる。

セレギリン（ L-デプレニル 、ELDEPRYL、EMSAM）
最近のニューヨークの研究では、喫煙者は平均している事が判明した40％ 、酵素の非喫煙者よりも、脳内のモノアミン酸化酵素B型を、。 レベルは、に戻り、通常の自分の喫煙をあきらめて。 だけでなくやりがいのシナプス内​​の余分なドーパ​​ミンがあります。 MAO-B阻害喫煙者のレベルは明らかに彼らの減少の発生率に貢献して楽しむパーキンソン病とアルツハイマー病。 残念ながら、彼らは最初恐ろしくと途中で他の病気の死にやすい。

ドーパミン渇望ニコチン中毒者を探索したいかもしれませんいずれかのオプションは、優れたL-デプレニルとして知られている（比較的）選択的MAO-B阻害剤セレギリンに切り替えています。 通常は30から40000奇数ドーパミン作動性細胞の脳のかけがえのない補数する傾向が死滅大人の生活の中で年当たり約13％で。 彼らの死は経験の質と強度を減少させる。 それはまた多くの無実の存在論の時代に自分の生命力と呼ばれているかもしれないものを記録しました。 パーキンソン病におけるドーパミンニューロンの結果の80％の損失は、しばしばprefiguredうつ病で。 将来的には、カスタマイズの気分を高める移植幹細胞は、ドーパミン枯渇oldstersでの生活のために若々しい熱意を復元することがあります：このような幹細胞由来のモノアミン移植現在落ち込んでげっ歯類にのみ提供しています。 デプレニルは持って抗酸化物質 、 免疫システム昇圧とドーパミン細胞の温存効果を。 その使用のレベルを向上させチロシン水酸化酵素 、 成長ホルモン 、 スーパーオキシドジスムターゼとキーの生産インターロイキン 。 とから興奮毒性損傷に対して、デプレニルは、水酸基及びペルオキシラジカル捕捉によるDNA損傷と酸化ストレスに対する保護を提供グルタミン酸 。

喫煙者とは異なり、完全な説明、デプレニル主導MAOIユーザは、おそらくもはや彼らの薬物ナイーブ時代より、来るのに長い時間のために独特のメリットを享受するために前後になる可能性がある何でも。 低用量では、デプレニールは少なくとも、することによって、ラットの、平均寿命を向上させる20パーセント以上。 それは、ドライブ、強化性欲と動機を、両方の主観と客観テストの範囲の認知能力をシャープに。の緩和治療に有用な補助としてアルツハイマー病やパーキンソン病、およびあなたがあまりにも良い感じになります。 それはイヌの認知機能不全症候群（CDS）の治療に正常に使用され犬 。 前後の用量で10 mgの毎日の下や、デプレニルは、B型MAOのiso-酵素のその選択を保持します。 MAO-B-選択的な用量で、デプレニルは "チーズの効果"を引き起こすことはありません。チラミンは、MAO型によって分解される。 デプレニルは、おそらく吸入たばこの煙に比べて、その別の配信 - メカニズムと遅延報酬を反映して、中毒ではありません。 2004年11月に、エール大学の研究者が立ち上げ研究タバコをやめたい喫煙者のためのデプレニールのです。 政府は人々のMAOI習慣のスイッチが伴うかもしれない精力的な非納税者の失われた収益と腫れ人口のポンドの十億を歓迎するかどうかは不明である。

L-deprenyl/selegilineは現在経由で配信することができる経皮パッチ 。 In December 2004 , pharmaceutical firms Bristol-Myers Squibb and Somerset Pharmaceuticals announced they had entered into an agreement to distribute and commercialize EMSAM , the first transdermal treatment for major depression . After various delays, in February 2006 the FDA granted EMSAM a product license for the treatment of major depressive disorder in adults. EMSAM's pharmacokinetic and pharmacodynamic properties promote the inhibition of MAO-A and MAO-B in the CNS while avoiding significant inhibition of intestinal and liver MAO-A enzyme. Three different strengths of EMSAM patch are currently marketed: 20mg/20cm ² , 30mg/30cm ² , and 40mg/40cm ² , delivering daily doses averaging 6mg, 9mg and 12mg respectively. Use of the lowest dosage EMSAM 6 mg/24 hour patch calls for no dietary modification. At this dosage, MAO-A in the digestive tract is preserved at levels adequate to break down tyramine, while MAO in the brain is inhibited at levels adequate to induce an antidepressant effect. A restricted “ MAOI diet ” is prudently advised for the higher dosage EMSAM 9 mg/24 hr patch and the 12 mg/24 hr patch to avoid any risk of hypertensive crisis. But it's worth noting that (as of January 2011) no hypertensive crises following dietary indiscretions have been reported even in users of the high strength patches. RASAGILINE (AZILECT)
Unlike deprenyl, the novel irreversible selective MAO-B-inhibitor rasagiline (Azilect) is not metabolized to methamphetamine or amphetamine. These trace amines are unlikely to contribute to deprenyl's neuroprotective action. Rasagiline gained an EC product license as Azilect in mid-2005 for the symptomatic treatment of Parkinson's disease . Azilect finally gained a US product license in May 2006. In August 2008, Teva announced promising results from a late-stage Phase III 18-month rasagiline trial. Parkinsonians who took a 1mg Azilect pill once a day from the start of the trial showed “ significant improvement ” over patients who started taking Azilect nine months later.

MOCLOBEMIDE (MANERIX, AURORIX)
Humans now have the capacity to choose their own individual level of activity or inhibition of the two primary monoamine oxidases . This does not quite enable the fine-tuning of personality variables with the functional equivalent of a graphic equaliser. It still represents a promising start. In MAO-inhibition, as in life, more is not always better. Excessive dosages of l-deprenyl, for instance, may actually shorten , not increase, life expectancy – at least in Parkinsonians if it's combined with l-dopa . And levels of above 80% inhibition of MAO-A may lead to a sharp and possibly unwanted fall in dopamine synthesis. Repairing Nature's niggardliness will be a priority for the decades ahead.

Moclobemide (Manerix, Aurorix), the “gentle MAOI”, is both a selective and reversible inhibitor of MAO-A. It marks the first RIMA to win clinical acceptance. Moclobemide lacks anti-cholinergic side-effects. It promotes the healthy growth of new neurons in the hippocampus. No dietary restrictions are needed. It is valuable as more than a mood-enhancer and resilience-booster. For moclobemide is often useful in overcoming social phobia , panic disorder , obsessive-compulsive symptoms, irritability and aggression owing to the way it enhances serotonin function. (The casual use of gobbledygook such as “enhanced x function” will rightly alert the reader that many complications are being skirted or omitted. Those hungry for the greater technical detail of a non-popular account can rest assured the literature will leave them feeling abundantly well-nourished).

TRANYLCYPROMINE (PARNATE)
Gentleness doesn't suit everyone. Moclobemide isn't much good at lifting deep melancholy . Tranylcypromine (Parnate), on the other hand, is one of the older and non-selective MAOIs – and is often none the worse for it. Structurally related to amphetamine, tranylcypromine is generally the most stimulating , dopaminergic and relatively fast-acting of the MAOIs. Some doctors are uncomfortable with its properties. This isn't just because of the dietary restrictions its use demands. In adequate doses, tranylcypromine tends to induce a mild euphoria even in “normal” subjects. Tranylcypromine use increases trace amines, modulates phospholipid metabolism and up-regulates GABA(B) receptors. In fact, its nicest effects, as for all of the compounds cited here, will vary in nature and extent from person to person. To some extent, optimal dosage and long-term drug-regimen of choice can be discovered only by (cautious) empirical self-investigation.

Tranylcypromine is of course vastly preferable to the amphetamines and cocaine . Yet frequently and perversely, the more hazardous the drug, then the easier it is to get hold of in our society. The carcinogenic cocktail that carries off more people than all other toxins combined can be purchased quite legally and effortlessly at any tobacconist or newsagent. Obtaining the less lethal – but scarcely socially desirable – street opioids and psychostimulants requires a little more exertion. Yet they can still be readily purchased in pubs and clubs in all the big towns and cities. Many of the more beneficent drugs discussed here, on the other hand, are unlicensed, “investigational”, or available on a prescription-only basis. They're not illegal to possess. But they are hard to obtain short of visiting countries where they're available over-the-counter or using online pharmacies of uncertain reputation.

If the central principle at stake here were the preservation of a drug-free society, then some sort of totalitarian (or, more euphemistically, paternalistic) argument could be cobbled together for violating personal freedom so oppressively. Yet that's rarely the issue. For in most cases, the issue effectively amounts, not to drugs or no drugs, but to allowing people the choice to opt for better ones. Perhaps 80% of the population in Western countries currently drink ethyl alcohol or smoke cigarettes . Often they do both. Whether viewed in terms of mortality, morbidity or overall quality of life, we'd be better off if we switched to enhancing receptor sub-type selective dopaminergic, opioidergic, serotonergic and cholinergic function by the relatively safe, if crude, agents touched on here; and perhaps to the more exciting products under development . As a basic minimum, people shouldn't be legally robbed of the right to do so.

This freedom of choice isn't conventional wisdom. It will be suggested that the level of medical expertise required to make informed choices exceeds that of the average layperson. A quasi-priestly medical caste wielding the power of the prescription-pad would doubtless wish to keep it that way. But the intrinsic difficulty and complexity of psychopharmacology or nutritional medicine , say, doesn't demand greater mental effort than, for instance, all those thousands of grimly unnatural hours spent by school students learning mathematics . Moreover it's far more interesting to study something palpably relevant to one's emotional well-being than something that demonstrably isn't. The notion of an education system geared to schooling people in, and for, happiness would nonetheless strike adherents of the reigning educational orthodoxy as abhorrent were it not so largely incomprehensible.

WORKING FOR A DRUG-FREE FUTURE

Suppose, for a moment, that the reproductive success of our DNA had been best served by coding for ecstatically happy vehicles rather than malaise-haunted emotional slum-dwellers. If this had been the case, then none of the pharmacological interventions discussed in The Good Drug Guide would be necessary. Life-long well-being would seem only “natural”. We would all enjoy gloriously fulfilled lives. Each day would be animated by gradients of bliss . Unpleasant states of mind would be viewed as a tragic aberration. Bad thoughts and bad feelings could be diagnosed as a freakish but clinically treatable type of psychopathology.

Of course, it didn't work out that way. Instead, the inclusive fitness of our genes has been served by the “natural” manufacture of some of the most vicious psychological adaptations imaginable. Sadness and anxiety are “normal”. Discontent is “adaptive”. Everyday emotional pain is part of “what makes us human “.

The rot goes deeper. Selfish DNA can count on innumerable dupes to act as its distal representatives even today as the biotech revolution unfolds. The need for “character-building” emotional pain gets justified with all manner of sophistries, both religious and profane. Suffering is good for you, one may be told. It's all part of life's rich tapestry.

Actually, suffering exists only because it was good for our genes . Conditionally-activated negative emotions were fitness-enhancing in the ancestral environment. In the current era, apologists for mental pain are serving as the innocent mouthpieces of the nasty bits of code which spawned them. If pressed, primordial DNA's unwitting spokesmen would presumably disavow any such connection. Yet if one were purposely building an intelligent robotic survival-machine, then endowing it with the illusion of free-will would prove a highly fitness-enhancing adaptation. It's a trick which our genes stumbled upon; and then blindly exploited.

Fortunately, over the next few centuries humanity will be able to outwit its ancient genetic masters . Our present status as throwaway genetic vehicles will finally be subverted . When gradients of heavenly well-being become the genetically predestined norm of mental health, then the very notion of tampering with our new-won “natural” condition and feeling “drugged” may come to seem immoral. It may also seem perverse. Why should anyone want to contaminate the divine ecstasy of their spirituo-biological soul-stuff with chemical pollutants? No thanks.

Today's twisted victims of the primordial genetic code, on the other hand, view the notion of sullying their natural state of being through psychoactive drugs with a much more deep-seated ambivalence . They adopt it as a near-universal practice. Given the inadequacy of the third-rate pharmacological stopgaps on offer, and the lack of any serious drug-education, it's scarcely surprising we're so poor at using them. Thus concerned parents are surely right to worry about the trashy street drugs taken by their kids. Early in the 21st Century, “Just Say No” is frequently still a good rule-of-thumb. Yet with the right new genes and designer-drugs , there's no reason why mature Post-Darwinian life shouldn't just get better and better .

David Pearce
(last updated January 2012)

Source: http://www.biopsychiatry.com/